Fundada en tiempos de la conquista española, específicamente en el año 1591, por Juan Ramírez de Velasco, que era procedente de la región española de La Rioja. La denominó Todos los Santos de la Nueva Rioja. En aquellos días, el fundador respetó y conservó determinados espacios para las diversas órdenes religiosas existentes: franciscanos, mercedarios, dominicos y jesuitas; mientras la gran población indígena era repartida en encomiendas.
Dos años más tarde, los diaguitas se rebelaron contra los dominadores y atacaron la ciudad venciendo a los españoles que, ante la imposibilidad de resistir, recurrieron a San Francisco Solano, quien finalmente restauró la paz desde el fuerte de Las Padercitas. Juan Ramírez de Velasco, gobernador español del Tucumán, fundó esta ciudad bajo el nombre de Ciudad de Todos los Santos de la Nueva Rioja, el 20 de mayo de 1591, estableció su cabildo y trazó su ejido repartiendo solares al contingente de soldados que lo acompañaron en la proeza fundacional. Estos fueron: el capitán Baltasar de los Reyes; Juan Gutiérrez Altamirano; capitán Juan Bautista Muñoz; capitán Juanes de Artaza; el licenciado Juan Hermoso Graneros; Domingo de Otazo; Mateo Rozas de Oquendo; Pedro de Maidana; Pedro de Herrezuelo; García de Medina; Baltasar Díaz; Francisco Pérez; Juan de Escobedo; Hernando de Retamoso; Francisco Maldonado de Saavedra; García de Avilés; Alonso Carrión; Hernando Garzón; Bartolomé de Oliva; Melchor de Vega; Alonso López de Santamaria; Marcos de Arroyo; Pedro Alcaraz; Juan Ponce; Francisco Romero; Pedro Garzón; Jerónimo Pereira; Antón de Cejas; Hernando de Pedraza; Pedro Godoy; Simón Martín; Francisco Díaz Barroso; Bartolomé Garzón; Guillermo de Loria; Gonzalo de Contreras; Damián Pérez de Villarroel; Sebastián de Loria Carrasco; Hernando de Ariza; Baltasar Hernández; Alonso García de la Palma; Juan Dávalos; Pedro Días de Benito Díaz; Juan Ramírez de Montalvo; Juan Nieto Príncipe; Pedro Cavallo; capitán Álvaro Abreu de Figueroa; Andrés de Herrera; Nicolás Carrizo; el escribano Luis de Hoyos; Antonio Álvarez de Ribera; Sargento Mayor Baltasar de Ávila Barrionuevo; Gonzalo de Barrionuevo; Alonso Barrionuevo; Bartolomé de Sanconet; Feliciano Rodríguez; Pedro Tello de Sotomayor; Francisco Ramírez de Góngora; Pedro Sánchez; Bartolomé Naharro; Diego Garzón; Antonio de Sequeira; Miguel de Vidaurre; Alonso Martín de Arroyo; Domingo Corzo; capitán Pedro López Centeno; Alonso de Medina; Alonso de Sorrois; Juan Bautista Bernio; Luis de Medina; Martín Pérez Bermeo; Juan de Herrera; Juan Pérez; Rafael de Palomares; Gaspar Rodríguez; Juan Juárez Baviano; Juan Núñez Gálvez; Diego López; Hernando de Retamoso; Juan Guevara de Castro; Diego Rodríguez de Ruesgas; Iñigo Ramírez de Velasco; Pedro Soria Medrano; Luis Hernández de la Palma; Gonzalo Tejera; Hernando de Ávila; Juan Ruiz; Gonzalo Nuñez; Gonzalo Duarte de Meneses; Alonso Romero; Manuel Álvarez; Alonso de Tula Cervin; Valeriano Cornejo.